En automóvil, desde Buenos Aires y Mendoza por RN 7; desde la provincia de La Pampa por RN 35 y RN 7.
Desde Salta, Jujuy, Tucumán y Santiago del Estero por RN 9, RN 20 y RN 46 hasta San Luis Capital, y desde allí 90 Kilómetros por RN 7.
Desde Formosa, Chaco y Santa Fe por RN 11, RN 19, RN 20, RN 146 hasta empalmar con RN 7.
Desde Entre Ríos, Misiones y Corrientes por RN 12, RN 168, RN 19, RN 20, RN 146 y finalmente RN 7.
Desde San Juan por RN 20 y RN 147.
Desde La Rioja y Córdoba por RN 38, RP 15 (Córdoba), RN 20 y RN 146, hasta la ciudad de San Luis, para desde allí tomar RN 7. Al ser una provincia limítrofe, la provincia de Córdoba cuenta con otros tantos accesos a San Luis y Villa Mercedes. Lo mismo ocurre, aunque en menor medida, con La Rioja y Mendoza.